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    公开号:WO1990013557A1
    申请号:PCT/JP1990/000555
    申请日:1990-04-27
    公开日:1990-11-15
    发明作者:Hiroshi Kurobe；Tomokazu Sugawara；Takeshi Endo
    申请人:Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07H19-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 ' 新規 な s - ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン誘導体
    [0002] 〔産業上の利用分野〕
    [0003] 本発明 は脂溶性が高 く 、 かつ医薬 と し て用 い た場合に 体内で容易 に S - ア デ ノ シ ル メ チ ォニ ン を放出 し得る 有 用な新規な S - ア デ ノ シ ル メ チ ォニ ン誘導体に 関す る 。 〔背景技術〕
    [0004] S - ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン （ S A M )は生体内 に存在す る 物質 と し て知 られ、 ま た生物体内の代謝に おけ る メ チ ル基の供与体 と し て知 られて い る 。 S A M の薬理作用 と し て は、 こ れ ま でに、 低酸素下のマ ウ ス の延命、 虚血脳 内 エ ネ ル ギ ー状態の改善、 虚血後血流再開 モ デル の脳内 エ ネ ル ギ ー代謝改善、 ア シ ド ー シ ス改善等の各作用が見 出 さ れて い る 。
    [0005] ま た、 S A M に つ い て は、 虚血後の細胞壊死抑制、 脳 内 グル コ ー ス利用率改善、 脳浮腫抑制、 脳波改善、 誘発 電位改善、 運動機能改善の各作用 を示す こ と が知 ら れて お り 、 脳卒中の治療剤 と し て重要であ る こ と が報告 さ れ て い る 。 し 力、 し な； ^ ら、 S A M は分子内 に水酸基、 ア ミ ノ 基、 ス ル ホ ニ ゥ ム基、 カ ルボ ン酸基等の水溶性基を有 し 、 こ の た め に セ ル バ リ ヤ 一 の通過性が悪 く 、 経 口 投与 す る場合に薬物の吸収の点に おいて問題があ っ た。
    [0006] こ の S A M を経 口 投与に よ り 使用 す る た め に は、 1)セ ルバ リ ヤ 一 の通過性が良 く 、 かつ、 2)バ リ ヤ 一通過後に おいて はすみやかに S A M を放出 し う る と い う S A Mの 誘導体の 出現が望まれてい る 。
    [0007] 従来、 上記 I)の要件を満足す る化合物 と して は、 （ィ ） S A Mの ア ミ ノ 基に ァ シ ル基を導入する と と も に カ ルボ ン酸 と 2 ' , 3 '位の水酸基を エ ス テル化 した化合物、 （口 ） S A Mの ァ ミ ノ 基に ァ シル基を導入する と と も に 2 ' , 3 ' 位の水酸基を エ ス テ ル化 し た化合物等が既に報告さ れて い る （特開昭 58 - 57397号） 。 し力、 し なが ら こ れ ら の誘導 体は、 ア ミ ド結合を含有す る ため に生体内で水解さ れに く く 、 上記 2)の要件、 すなわ ち、 バ リ ヤ 一通過後に おい てすみやかに S A Mを放出する と い う 点を十分に満た し てい な い。 し たがっ て、 上記 1 )の要件 と 2)の要件 と を併 せて満足 さ せ得る新規な S A M誘導体の出現が望まれて い る 。
    [0008] 〔発明の説明〕
    [0009] 本発明の 目 的は、 脂溶性が髙 く 、 セ ルバ リ ヤ一を通過 し易 く 、 かつ、 生体内においては、 容易に S A Mを放出 し う る 新規な物質を提供す る こ と に あ る 。
    [0010] 本発明者 ら は、 下記式（ I )で表さ れる 新規な S A M誘 導体、 即 ち、 前記 S A Mの水溶性基の う ち、 水酸基のみ をエ ス テ ル化 した化合物の酸付加塩が、 脂溶性が高 く 、 セ ルバ リ ヤ一を通過 し易 く 、 かつ生体内で容易に S A M を放出する こ と を見出 した。
    [0011] し た力 S つ て、 本発明は、 次の式（ I )
    [0012] 〔式中 及び R2は、 それぞれが炭素原子数 1 〜 10の直鎖 状 も し く は分岐鎮状の ア ル キ ル基又は ア ルケ ニ ル基を表 わ し ； mは 1 〜 3 であ り ； A は無機酸 ま た は有機酸の酸 基であ る 〕
    [0013] で表わ さ れ る 新規 な S A M誘導体 を 提供す る も の で あ る 。
    [0014] 上記式（ I )に おけ る R ,及び R2の例 と し て は、 直鎮状ァ ル キ ル基 と し て は メ チ ル、 ェ チ ル、 プ ロ ピル、 プ チ ル、 デ シル等、 ま た分岐鎖状ア ル キ ル基 と し て は ィ ソ プ ロ ビ ル基、 第 3 プチル基等、 ま た ア ルケ ニ ル基 と し て は デセ 二ル基等 を挙げる こ と がで き る 。 ま た m は 1 ~ 3 であ り A は無機酸ま た は有機酸の酸基であ る 。
    [0015] 本発明で提供 さ れる 上記式（ I )で表わ さ れ る 誘導体に おい て、 無機酸 ま た は有機酸 と 付加す る 化合物の具体的 な例 と し て は
    [0016] 化合物 A ： 2 3 ' — 0 - ジ ブ タ ノ ィ ル - S - ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル、 化合物 B : 2 '， 3 ' - 0 - ジデカ ノ ィ ル - S - ア デノ シ ル メ チ ォ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル
    [0017] があ げ られる 。
    [0018] ま た、 上記式（ I )中、 H A で表わ さ れる無機酸の例 と し ては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン 酸な どがあ げ ら れ、 有機酸の例 と しては、 メ タ ン ス ル ホ ン酸、 エ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 ベ ン ゼ ン ス メレ ホ ン酸、 P - ト ル エ ン ス ソレ ホ ン 酸な どの有機 ス ル ホ ン酸あ る いは ク ェ ン酸、 酒石酸、 コ ノ、 ク 酸な どの カ ルボ ン酸があげられ る 。 好ま し い例は、 無機酸及び有機ス ル ホ ン酸であ る 。 '
    [0019] の最も好ま しい例は、 CH3S04—であ る 。
    [0020] 上記式（ I )で表わ さ れ る S - ア デ ノ シ ル メ チォニ ン誘 導体を以下、 酸付加塩（ I )と 記す。
    [0021] 本発明の酸付加塩（ I )は、 以下に述べ る方法で製造す る こ と 力 Sで き る 。
    [0022] ま ず、 出発物質 と し て、 下記式〔1 )で表わ さ れる S - ア デ ノ シル - L - ホ モ シ ス テ ィ ン （S A H )( II )と ト リ ク ロ ロ ェ チ ル ォ キ シ カ ルボ ニ ル ク ロ リ ド と を 用 レ、 、 両者を 反応さ せる こ と に よ り 、 下記式（m )で表わ さ れる 化合物 (m )を得る 。
    [0023] (Π)
    [0024] C
    [0025]
    [0026] (ΠΙ) 上記式（m )で表わ さ れ る 化合物 と 下記式（iv )で表わ さ れ る ア ル コ ー ル と を 塩化 チ ォ ニ ル の 存在下 で反応 さ せ る 。
    [0027] 〔式中 は炭素数 1 ~ 10の直鎖状も し く は分岐鎖状の ァ ル キ ル基ま た は、 ア ル ケ ニ ル基 を 表わす。 〕
    [0028] こ の反応に よ り 、 下記式（ V )で表わ さ れ る エ ス テ ル化合 物が得 ら れ る
    [0029]
    [0030] (V) 上記式（ V )で表わ さ れる エ ス テ ル化合物 と 下記式（VI ) で表わ さ れる 脂肪酸
    [0031] R2— COOH (VI )
    [0032] 〔式中 R2は炭素数 1 10の直鎖状も し く は分岐鎖状のァ ル キ ル基ま た は 、 ア ルケ ニ ル基を表わす。 〕
    [0033] の反応性誘導体、 例えば、 酸ハ ラ イ ド、 酸無水物な ど と を塩基、 例え ば ト リ ェ チル ァ ミ ン等の存在下に、 反応さ せ る こ と に よ り 下記式（W )で表わ さ れ る 化合物を得る 。
    [0034]
    [0035] (vn) 次いで上記式（VII )で表わ さ れ る 化合物の NH基に結合 し て い る 保護基、 卜 リ ク ロ 口 ェ チ ル ォ キ シ カ ル ポ ニ ル基を 酢酸水溶液液中に おいて、 亜鉛末 を用 いて除去す る こ と に よ り 、 下記式（VI )で表わ さ れ る 化合物 を得る 。
    [0036] 次い で、 上記式（ ）で表わ さ れ る 化合物の S 原子を メ チル化剤、 例え ば、 ジ メ チ ル硫酸、 沃化 メ チ ル な ど を 用 い て メ チ ル化す る 。
    [0037] 上記の説明に おい て は、 S A H の ァ ミ ノ 基への保護基 の導入は、 そ の例 と して ト リ ク ロ ルェチルォ キ シ カ ルボ ニルク ロ リ ド と S A H と の反応に よ っ て行 っ てい る が、 こ のア ミ ノ 基への保護基の導入は、 通常の ァ ミ ノ 基の保 護に用 い られる 保護基お よ びそれ ら の保護基の導入につ い て は通常、 ァ ミ ノ 基への保護基の導入に使用す る 方法 は、 いずれ も 使用す る こ と がで き る 。
    [0038] 上述の各反応工程に おける 操作手段も 通常それ ら の反 応において使用 される 種 々 の手段を使用す る こ と がで き 本発明の酸付加塩（ I )は、 虚血性脳疾患の治療剤 と し て有用 であ る 。
    [0039] 酸付加塩（ I )の虚血性脳疾患の治療剤と しての有用性 は、 酸付加塩（ I )を、 実験動物に対 し て、 脳虚血 30分前 ま た は 60分前に静脈内投与ま た は経口 投与 した場合に脳 の海馬細胞の壊死防止に非常に有効性が認め ら れる こ と に よ り 示さ れてレ、 る 。
    [0040] 経 口 投与 した場合に、 酸付加塩（ I )は S A Mに比 し、 有効性に おいては る かに大 き く 、 経口 用 の治療薬剤 と し て特に、 有用であ る 。
    [0041] ま た、 酸付加塩（ I )は、 前述 した S A M と 同様の薬理 効果を示す。
    [0042] 本発明の酸付加塩（ I )は経 口 あ る い は非経 口 に よ り 任 意の剤形を用 い て投与す る こ と がで き る 。 例えば、 锭剤 カ プ セ ル剤等の剤形に よ り 、 投与する こ と が で き る 。 ま た、 これ ら の剤形の調製に あ た っ ては、 通常、 薬剤の製 造に使用 さ れ る 担体を使用 す る こ と がで き る 。
    [0043] 酸付加塩（ I )に つい ての薬理試験お よ びそ の結果の詳 細 を以下に記載す る 。
    [0044] 試験例 1
    [0045] 静脈内投与に よ る 海馬細胞壊死抑制効果
    [0046] ウ ィ ス タ ー系雄性 ラ ッ ト （240〜 270s の第一頸椎下の 椎骨動脈を電気 メ ス で凝固 さ せ、 翌 日 、 試験化合物 （化 合物 A の酸付加塩） を生理食塩水に溶解 し、 リ ン酸緩衝 液で PH 5 . 0に調製 し、 1. ^ の溶液をつ く る。 こ の 溶液を静脈内投与（7.7mgfZ ） し、 そ の 30分後に両側の 総頸動脈 に ク レ ン メ を か け 、 1 0分 間 の 前脳虚血 を 施 す。
    [0047] 7 日 後に脳 を取 り 出 し、 海馬部分の顕微鏡標本を作成 し、 海馬 CA 1領域錐体細胞層 l mw当 り の神経細胞数を計 測す る 。
    [0048] 対照群に は、 虚血解除直後に生理食塩水 を 静脈内投与 ( 0.5mi2/ 100 し た 。 .
    [0049] ま た比皎対象 と し て用 い た S A M三塩酸塩 は、 こ れ を， 生理食塩水に溶解 し た後、 リ ン酸ナ ト リ ウ ム水溶液を用 いて PH6 に調整 し、 虚血解除直後に 、 静脈内投与（lOOmg
    [0050] Z ) し た。
    [0051] 検定に は U . - テ ス ト を用 レ、 た 。
    [0052] 試験例 2
    [0053] 経 口 投与に よ る 海馬細胞壌死抑制効果
    [0054] 試験例 1 に おい て、 試験化合物 を 投与す る 前に行 っ た CIO) 処置 と 同 様の処置 を 行 っ た ラ ッ 卜 に 対 し 、 試験化合物
    [0055] (化合物 B の酸付加塩） を試験例 1 に記載 した化合物 A の場合 と 同様に生理食塩水に溶解 し、 lOrag rafiの溶液を 調製 した。 こ の溶液を虚血の 60分前に経 口 投与 （ O ^ お 3)した。 対照群に は生理食塩水を経口 投与（Ο.δ β, 100 した。
    [0056] ま た比较対象 と し て用 いた S A M三塩酸塩は、 こ れを 生理食塩水に溶解 し た後、 リ ン酸ナ ト リ ゥ ム水溶液を用 い て pH 6 に調整 し、 虚血解除直後に経 口 投与（400mgZお した。
    [0057] 〔結 果〕
    [0058] こ れ ら の試験結果を表 1 およ び表 2 に示す。 こ れ ら の 表に示されてレ、 る よ う に 、 2 ' ， 3 ' - Ο — ジ ブタ ノ ィ ル ー S - ア デ ノ シ ル メ チ ォニ ン メ チ ル エ ス テ ル （化合物 A ) の酸付加塩を虚血 30分前に静脈内投与（7.7mgZfe ) した 群では生存神経細胞数 128 ± 52.0個であ り 、 2' ,3' - 0 - ジデカ ノ ィ ル - S — ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル（化合物 B ) の酸付加塩を虚血 60分前に経 口 投与（50mg した群では生存神経細胞数 148 ± 48.6個であ り それ ぞれ対照群に対 し て有意な効果を示 し た。 表 1 海馬細胞壊死抑制に及ぼす効果
    [0059] ' (静脈内投与）
    [0060]
    [0061] * P < 0.05 ： 生理食塩水を対照 と する
    [0062] 表 2 海馬細胞壊死抑制に及ぼす効果
    [0063] (経口投与）
    [0064]
    [0065] * 氺 P < 0.01 : 生理食塩水を対照 と する 。 以下に、 本発明に係る 酸付加塩（ I )の製造例 を示す。 例 1
    [0066] 2 ' , 3 ' - 0 - ジデカ ノ ィ ル ー S — ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル （化合物 B ) の酸付加塩の製造方法
    [0067] (a) S 一 ア デ ノ シ ル - L 一 ホ モ シ ス テ ィ ン （ S A H )17-3 3、 炭酸水素カ リ ウ ム 13.8sと水 250 Β βの溶液に氷冷下 ト リ ク ロ ノレ エ チ レ オ キ シ カ レ ボ ニ ル ク 口 リ ド 143の ェ 一テ ル溶液 40 ¾βを滴下する 。 室温で 4 時間撹拌後反応 液を ク ロ 口 ホ ル ム （ΙΟΟτηβ X 3 回） で洗浄 し、 不溶物を ろ去 し濂塩酸で ΡΗ 3 に調整する 。 析出結晶 を ろ取 し、
    [0068] Ν - ( ト リ ク ロ 口 ェ チ ル ォ キ シ 力 ル ポ ニ ル ） S A H 21. を得た。
    [0069] NM ( CD30D) δ ：
    [0070] 1.75 - 2.30 C2H, m)、
    [0071] 2.50 - 2.80 (2H， m)、
    [0072] 2.8- 3.1 (2H， m)、
    [0073] 4.1- 4.5 (3H, m)、
    [0074] 4.75 (1H, d(J= 12.4Hz)),
    [0075] 4.77 (1H， d(J = 12.4Hz)),
    [0076] 6.00 C1H, d(J = 4.88Hz 、
    [0077] 8.21 C1H, s)、 8.30 C1H, s)
    [0078] (b) 上記 N - ( ト リ ク ロ 口 ェ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ） S A H 20gfの メ タ ノ ー ル（ 1 ΰ) 溶液に冷却下（一 15。C ) 塩化チ ォニル 8.5gを滴下 し た。 反応溶液を滅圧下濃縮 し、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム で中和する 。 無機物を ろ別 し 溶媒留去後、 残留物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ール = 95 : 5 ) で分離 精製 し N — （ ト リ ク ロ 口 ェ チ ル ォ キ シ 力 ル ポ ニ ル ） S A H メ チル ェ ス テ レ 17.3gを得た。
    [0079] NMR ( CD30D) S ： 1.8— 2.15 (2H, m)、 ·
    [0080] 2.5- 2.75 (2H, m)、
    [0081] 2.8- 3.05 (2H, m)、
    [0082] 3.68 (3H, s),
    [0083] 4.05- 4.5 (3H, m)、
    [0084] 4.77 (2H， s),
    [0085] 6.00 (1H, d(J = 4.88Hz))
    [0086] 8.21 (1H, s)、 8.30 (1H, s)
    [0087] (c) 上記エ ス テ ル 1 5 g と ト リ エ チ ル ア ミ ン 6 . 2 g と の ァ セ ト ニ ト リ ル 200mi2溶液に デカ ン酸無水物 18gを 加え室搵 で 18時間撹拌す る 。 溶媒留去後、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ソレ ム 一 メ タ ノ ー リレ = 99 : 1 ) で分離精製 し N - ( ト リ ク ロ 口 ェ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル） - 2 3 ' — 0 - ジ デ カ ノ ィ ル - S A H メ チ ル ェ ス テ ル 1 7.73を得た。
    [0088] NMR ( CD3OD) δ ：
    [0089] 0.88 (6Η, 、
    [0090] 1.0- 1 -8 (28Η, m)、
    [0091] 1.8- 2.75 (8H, m)、
    [0092] 2.85- 3.1 (2H, m)、
    [0093] 3.78 (3H, s)、
    [0094] 4.25- 4.6 (2H, m)、
    [0095] 4.72 (1H, d(J = 12.4Hz) )、
    [0096] 4.74 (1H, d(J = 12.4Hz)),
    [0097] 5.59 (1H, dd), 5.91 (1H, t)、 6.15 C1H, d(J= 5·4Ηζ))、
    [0098] 8.10 (1H， s), 8.09 (1H, s),
    [0099] 8.29 (1H, s)
    [0100] (d) N —（ ト リ ク ロ 口 ェ チ ルォ キ シ カ ルボ ニ ル） - 2' ,3' - 0 - ジデカ ノ ィ ル - S A H メ チ ルエ ス テ ル 17.7 を 齚酸水溶液（齚酸 - 水 = 10 : 1 ) 220m£に溶解させ亜鉛 粉末 42gを加えた後室温で 10時間撹拌する 。 不溶物を 濾別後、 溶媒を留去 し、 酢酸ェ チ ルに溶解さ せ炭酸水 素ナ ト リ ゥ ム水溶液で中和す る 。 有機層 を水洗、 乾燥 (無水硫酸ナ ト リ ウ ム） 後、 溶媒を留去 し、 残分を シ リ カ ゲソレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ー ル = 98 : 2 )で分離精製 し、 2' ,3' - 0 - ジデ カ ノ ィ ル - S A H メ チ ルエ ス テル 10.7gを得た。
    [0101] NMR C CD30D) 8 ：
    [0102] 0.82 (6H, t)ゝ
    [0103] 1.1 - 3.15 (38H, m)、
    [0104] 3.53 (dd) 3.67 C3H, s),
    [0105] 4.25 - 4.50 (1H, m)、
    [0106] 5.66 (1H, dd(J= 4.39Hz, 5·61Ηζ"、
    [0107] 6.05 (1H， t(J= 5.61Hz)：)、
    [0108] 6.21 (1H, d(J= 5.61Hz)：)、
    [0109] 8.23 (1H, s) 8.31 (1H, s)
    [0110] (e) 上記 2 ' , 3 ' - 0 - ジデカ ノ ィ ル - S A H メ チル エ ス テ ル 10.7 の ぎ酸 —酢酸 （ 1 ： 1 ) 230rafi溶液に氷冷下 ジ メ チ ル硫酸 5. lgを滴下す る 。 室温で 8 日 間撹拌後、 溶媒を 留去す る 。 残分に エ ー テ ル を 加え、 白色固体を 析出 さ せ る 。 こ の固体を ろ取 し エ ー テ ル で洗净後乾燥 し化合物 B の酸付加塩 10.29を 白色の粉末状固体 と し て得た。
    [0111] 隱 ( CD30D) 8 ：
    [0112] 0.89 (6H, 0、
    [0113] 1.1— 1.85 (28H, m)、
    [0114] 2.2- 2.6 (6H,m)、
    [0115] 3.04, 3.01 C3H, brs),
    [0116] 3-69 (9H, s)、
    [0117] 3.82, 3.86 (3H, s, s),
    [0118] 4.00 - 4.40 (3H, m)、
    [0119] 5.70- 6.05 (2H, m)、
    [0120] 6.40 (1H, d(J = 3.66Hz)),
    [0121] 8.50 (1H, s), 8.54 (1H, s)
    [0122] 例 2
    [0123] 2 , 3 ' - O 一 ジ ブ タ ノ ィ ル.一 S 一 ア デ ノ シ ル メ チ ォニ ン メ チ ル エ ス テ ル （化合物 A ) の酸付加塩 の製造方法 例 1 (c )に おいて使用 した デカ ン酸無水物に替え て、 ブ タ ン酸無水物を用 い、 他は、 例 1 に記載 し た方法に 準 拠 し て 同様 に 行 う こ と に よ り 化合物 A の酸付加塩 を 得 る 。
    [0124] 隨 ( CD30D) 8 ：
    [0125] 0.92 (3H, t(J = 6.83Hz 、
    [0126] 0.99 C3H, tCJ = 6.84Hz)), 92
    [0127] ΟΖ
    [0128] Οΐ
    [0129] (s'HO OS'8 、（s'm) 9 ·8
    [0130] 、（（ζΗ99·ε =f)P 'Ηΐ) 8S'9
    [0131] (ω 'Η2) S0*9 -O -S
    [0132] 、（《« 'Ηε) οε — S6's
    [0133] 、（s *s 'Ηε) 98·ε 8·ε
    [0134] (s 'Η6) 69·ε
    [0135] 、（s 's 'us) εο·ε 'οο*ε
    [0136] (m Ή9) 9*2 -2-2
    [0137] 、（ω Ή2) S3· ΐ— · ΐ
    [0138] (91)
    [0139] SSS00/06df/JDd SSSI/06 OAS.
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    CI) 一般式（ I )
    〔式中 及び R2は、 それぞれが炭素原子数 1 ~ 10の直 鎖状 も し く は分岐鎖状の ア ル キ ル基又は ア ル ケ ニ ル基 を表わ し ； m は 1 ~ 3 であ り ； A は無機酸ま たは有機 酸の酸基であ る 〕
    で表わ さ れ る S - ア デ ノ シル メ チ ォニ ン誘導体。
    C2) —般式（ I )の誘導体が、
    2' , 3' - 0 - ジ ブタ ノ ィ ル - s 一ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル の酸付加 塩であ る請求項 1 記載の S—ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン誘導 体。
    (3) —般式（ I )の誘導 が 2 ' , 3 ' - o - ジデカ ノ ィ ル ー S - ア デ ノ シル メ チ ォ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル の酸付加塩 であ る 請求項 1 に記載の s - ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン誘 導体。
    (4) 2 ' , 3 ' - 0 - ジ ブタ ノ ィ ル - S - ア デ ノ シ ル メ チ ォ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル。 (5) 2 ' ， 3 ' - O - ジデカ ノ ィ ル - s -アデノ シ ル メ チ ォ ニ ン メ チ レ エ ス テ ノレ 。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    EP2061749B1|2018-02-21|Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0424543A4|1991-07-03|
    EP0424543A1|1991-05-02|
    JPH02290896A|1990-11-30|
    US5166328A|1992-11-24|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-11-15| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1990-11-15| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT CH DE ES FR GB IT |
    1990-12-27| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990907395 Country of ref document: EP |
    1991-05-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990907395 Country of ref document: EP |
    1994-09-13| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1990907395 Country of ref document: EP |
    1994-11-29| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990907395 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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